Генетически гетерогенный. Генетическая гетерогенность моногенных наследственных болезней

Понятие генетической гетерогенности означает, что клиническая форма генной болезни может быть обусловлена мутациями в разных локусах или разными мутациями в одном локусе (множественные аллели). Фактически это разные нозологические формы с этиологической точки зрения, объединœенные в связи с клиническим сходством фенотипа.

Генетическую гетерогенность наследственных болезней впервые подметил (и ввел данный термин) С.Н. Давиденков в 1930-х годах. Некоторые высказывания о генетической гетерогенности болезней в 50-х годах ХХ в. принадлежат ряду авторов. В 1960-х годах В. Маккьюсик сформулировал принцип изучения болезней с точки зрения их генетической гетерогенности. Этот принцип оказался чрезвычайно полезным для изучения нозологии генных болезней и их фенотипических различий.

Явление генетической гетерогенности носит общий характер, его уже можно назвать правилом, поскольку оно распространяется на всœе белки организма, не только на патологические, но и на нормальные варианты. С молекулярно-генетической и биохимикогенетической точек зрения вполне объяснимо, что различные патологические гены могут иметь примерно одинаковый фенотип при клинической оценке. Конечный эффект поломки какого-либо процесса на клиническом уровне может быть обусловлен наследственным нарушением синтеза разных белков или разных вариантов одного и того же белка.

Выяснение степени генетической гетерогенности при любой наследственной болезни проходит через всœе этапы: описание проявлений на клиническом уровне, изучение типа наследования и локализации гена, выяснение первичного биохимического дефекта͵ установление молекулярной сущности мутации на уровне ДНК.

Генетическая гетерогенность, обусловленная мутациями в разных локусах, - межлокусная гетерогенность - отчетливо видна на примере синдрома Элерса-Данло (6 форм), нейрофиброматоза (по меньшей мере 6 форм), гликогенозов (более 10 форм), гипертрофической кардиомиопатии (11 форм), врожденной катаракты (29 генов), витамин- D-резистентного рахита и т.д. Гетерогенность в упомянутых формах прослеживается даже при применении клинико-генеалогического метода. В этих группах имеются и аутосомно-доминантные, и аутосомно-рецессивные, и сцепленные с Х-хромосомой варианты болезней, ᴛ.ᴇ. мутации в локусах, расположенных в разных хромосомах.

Источником генетической гетерогенности в том же локусе - внутрилокусной гетерогенности - бывают множественный аллелизм и генетические компаунды. Разные мутантные аллели могут проявляться фенотипически неодинаково (к примеру, разные β-талассемии, некоторые мукополисахаридозы).

Генетические компаунды, иногда неправильно называемые двойными гетерозиготами, - это сочетание двух разных патологических аллелœей одного локуса у индивида. Фенотипы генетических компаундов отличаются от фенотипов гомозиготных форм по обоим унаследованным аллелям (к примеру, фенотип при гемоглобинопатии HbSC отличается от фенотипов обеих мутантных гомозигот - HbSS и НЬСС).

Определенный аномальный фенотип может быть обусловлен не одним, а не­сколькими генотипами. Генетическая гетерогенность - распространенный и важ­ный феномен. В клинике представление о генетической гетерогенности имеет существенное значение для диагностики, лечения и медицинского консультиро­вания. Выяснение механизмов гетерогенности заболевания необходимо и для пони­мания возможных путей модификации генома человека. Гетерогенность устанавли­вают с помощью трех подходов - клинического, биохимического и генетического (табл. 305-1).

Клинические признаки. Без биохимических или генетических данных часто невозможно решить, определяются ли небольшие различия клинических проявле­ний какого-либо метаболического нарушения у разных лиц разными мутациями или одной и той же мутацией, но модифицированной под влиянием других генов и факторов окружающей среды. Однако сведения, полученные с помощью биохи­мических подходов, могут подкреплять клиническое впечатление о гетерогенности. Например, при ювенильной болезни Гоше начала заболевания следует ожидать в более раннем возрасте, а летального исхода - скорее, чем при взрослой форме болезни, так как в первом случае мутантная глюкоцереброзидаза обладает мень­шей каталитической активностью, чем во втором (см. гл. 316). Понятно, что когда активность глюкоцереброзидазы составляет всего 3 % от нормы, содержание глюкоцереброзидов в тканях будет увеличиваться быстрее, чем если активность фермента составляет 15 % от нормы. Сходным образом причина отсутствия по­мутнения роговицы при болезни Гунтера и ее помутнение при фенотипически сходной болезни Гурлер почти наверняка заключается в различии ферментных нарушений при этих заболеваниях: недостаточность идуронатсульфатазы при болез­ни Гунтера и недостаточности a-L-идуронидазы при болезни Гурлер.

Таблица 305-1.- Критерии генетической гетерогенности

1. Клинические

Возраст начала

Специфические особенности

2. Биохимические

Компоненты крови, мочи и спинномозговой жидкости

Активность ферментов

Характеристика белков

Гибридизация ДНК-РНК или ДНК-ДНК

3. Генетические

Вероятность комплементации

Способ наследования

Проявления у гетерозигот

Анализ сцепления

Комплементация в смешанной культуре клеток или в гетерокарионах

Биохимические подходы. Чаще всего первым указанием на гетерогенность заболевания служат результаты химических и биохимических исследований. Эти исследования различаются по задачам и сложности: от идентификации отдельных соединений в крови, моче или спинномозговой жидкости до проведения молекуляр­ной гибридизации. Можно привести примеры нарушений, гетерогенность которых показана с помощью каждого из четырех видов биохимических исследований, приведенных в табл. 305-1. Так, синдром кетозной гипергликемии, характери­зующийся эпизодическим кетоацидозом, непереносимостью белка и гиперглике­мией, как свидетельствуют результаты химических анализов крови и мочи, оказался присущим нескольким нарушениям обмена органических кислот: a-метилацетоуксусной ацидемии, пропионовой ацидемии и метилмалоновой ацидемии. У больных из разных семей с врожденной несфероцитарной гемолитической анемией была определена недостаточность различных гликолитических ферментов в эритроцитах. Гетерогенность G M2 -ганглиозидозов оставалась неизвестной до тех пор, пока лизо­сомные гексозаминидазы не были разделены на изоферменты А и В и не удалось порознь определить их активность у больных с болезнями Тея-Сакса и Сандхоффа. Другой подход связан с непосредственным исследованием генов, а не их про­дуктов. Результаты экспериментов по молекулярной гибридизации ДНК и РНК доказали существование двух крупных видов b-талассемии: b°, которая характе­ризуется явным отсутствием мРНК b-глобина, и b + , для которой характерны, хотя и сниженные, но все же определенные уровни b-глобиновой мРНК. По мере увеличения количества доступных зондов к генам человека из все большего и боль­шего числа локусов можно ожидать бурного использования метода гибридизации ДНК-ДНК как способа выявления гетерогенности. Эти методы уже продемон­стрировали свою полезность для доказательства гетерогенности a- и b-талассемий, синдрома Леша-Найхана, фенилкетонурии и недостаточности орнитинтранскарбамилазы.

Генетические подходы. Для выявления гетерогенности важны и генетические методы (см. табл. 305-1). Одно из наиболее ранних и убедительных доказательств гетерогенности было получено при обследовании супружеской пары. Оба супруга страдали нервной глухотой, наследуемой по аутосомно-рецессивному типу. Ни один из их детей не страдал глухотой, что определенно свидетельствует о различии и, по-видимому, неаллельности тех мутаций, которые вызывали глухоту у родителей. В ряде случаев о гетерогенности свидетельствовал разный способ наследования фенотипически сходных (или идентичных) нарушений. Например, болезни Гунтера и Гурлер были разделены на том основании, что первая наследовалась как сцеп­ленный с Х-хромосомой признак, а вторая - как аутосомный рецессивный. Подоб­но этому в настоящее время известны по крайней мере три формы спастической диплегии: одна наследуется как аутосомный доминантный, вторая - как аутосом­ный рецессивный, а третья - как сцепленный с Х-хромосомой признак. В не­скольких случаях гетерогенность была впервые установлена по рецессивному фено­типу у облигатных гетерозигот. Например, о гетерогенности цистинурии свидетель­ствовал тот факт, что все облигатные гетерозиготы, члены одной семьи, экскре­тировали увеличенное количество цистина и лизина, тогда как анализ мочи обли­гатных гетерозигот, членов других семей, не обнаруживал отклонений от нормы. Четвертым генетическим способом обнаружения гетерогенности служит анализ сцепления. Эти исследования позволили разделить наследственный эллиптоцитоз на две формы, одна из которых тесно сцеплена с Rh-локусом группы крови, а другая - не сцеплена. Наконец, гетерогенность устанавливают с помощью комплементационного анализа. Общая стратегия этих исследований проста. Фибробласты двух больных культивируют в одной и той же емкости или объединяют в гетерокарионы. Если аномальный фенотип, свойственный обеим клеточным линиям, сохраняется в культуре, то считается, что у того и другого больного дефект иден­тичен. Если же в смешанной культуре происходит коррекция, то дефекты в исход­ных линиях должны быть разными. Этот подход был использован для выявления гетерогенности широкого спектра нарушений, включая мукополисахаридозы, См2-ганглиозидозы, метилмалоновые ацидемии, пропионовые ацидемии, пигмент^ ную ксеродерму и экскрецию увеличенного количества кетокислот с разветвленной цепью. Теоретически положительные результаты комплементационных тестов могли бы обусловливаться любым из двух механизмов: межгенной комплементацией, в которой участвуют два разных локуса, или межаллельной комплементацией, при которой две разные мутации в одном и том же локусе оказываются взаимно корригирующими. В большинстве случаев при положительном тесте на комплементацию имеет место, вероятно, межгенный механизм.

Компаунд-гетерозиготы. Некоторые лица с этим метаболическим нарушением представляют собой компаунд-гетеро-, а не истинные гомозиготы. Компаунд-гетерозиготами называют лиц, получивших разные, а не идентичные мутантные аллели определенного локуса от каждого родителя. Первыми идентифицирован­ными компаунд-гетерозиготами были лица с болезнью гемоглобина SC. Они наследуют ген гемоглобина S от одного из родителей и ген гемоглобина С от другого. Эти больные обладают двойной дозой мутации по синтезу b-глобиновой цепи, и поэтому у них не образуются нормальные b-цепи. Клинически и химически они отличаются от истинных SS- или СС-гомозигот. Компаунд-гетерозиготы выяв­лены также среди больных с цистинурией, иминоглицинурией, недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, L-идуронидазы, метилмалонил-КоА-мутазы и цистатионинсинтетазы. У некоторых, но не у всех компаунд-гетерозигот тяжесть состояния не уступает таковой у истинных гомозигот, что зависит от природы наследуемых мутантных аллелей.

Самым серьезным препятствием при изучении сцепления является генетическая гетерогенность, связанная с тем фактом, что мутации в разных локусах приводят к одному фенотипу. Классические примеры генетической гетерогенности для низших организмов - прерывание автономного биохимического пути на любой из его стадий и потеря или нарушение гетеромультимерного белкового комплекса вследствие мутаций в структурном гене любой из его субъединиц. Несложно представить и другие возможные причины гетерогенности. Ими могут быть мутации регуляторных генов или посттрансляционные модификации. Хотя у низших организмов генетическая гетерогенность фенотипов является правилом, это не приводит к серьезным осложнениям, поскольку генетик всегда может поставить комплементационное скрещивание для проверки аллельности мутаций.

Феномен генетической гетерогенности у человека изучен в меньшей степени, однако нет оснований полагать, что в данном случае он более редок. К примеру, выяснилось, что наследственная метгемоглобинемия, которая ранее рассматривалась в клиническом отношении как однородная, может быть вызвана мутациями как альфа-, так и бета-цепей гемоглобина или даже мутациями NADH-дегидрогеназы. Эллиптоцитоз и болезнь Шарко-Мари-Туса оказались гетерогенными, поскольку в обоих случаях тесное сцепление, наблюдаемое в одних больших родословных, полностью отсутствовало в других. Сходная картина обнаружена и при изучении наследования маниакально-депрессивного психоза в большой родословной религиозной общины амишей, в которой было выявлено сцепление этого заболевания с одним из сегментов хромосомы Пр. В других больших родословных подобное сцепление не было обнаружено. По-видимому, пигментная ксеродерма и синдром Луи-Бар генетически гетерогенны, поскольку опыты in vitro на клеточных экстрактах выявили соответственно девять и пять групп комплементации. Некоторые браки дают возможность исследовать комплементацию и у человека. Так, семьи, в которых оба родителя страдают альбинизмом, а все их дети - здоровые, демонстрируют генетическую гетерогенность альбинизма, на что ранее указывали фенотипические различия и популяционная генетика. Сходные данные предполагают гетерогенную природу врожденной глухоты.

Гетерогенность - это настоящий кошмар для генетика, поскольку в разных семьях можно найти свидетельства как в пользу сцепления, так и против него. Даже небольшая степень гетерогенности может сказаться на стандартном лод-балле, приводя к отрицательным значениям, даже если маркер тесно сцеплен с одним из локусов, контролирующих признак.

Возможное разрешение затруднений, вызванных гетерогенностью, состоит в следующем.

1. Дифференциация клинических форм заболевания. Наилучший способ преодолеть генетическую гетерогенность - это выявить клинический признак, по которому различные генетические формы четко отличаются: исследование одного гетерогенного нарушения сводится тогда к изучению двух или более гомогенных нарушений. Так, к примеру, клинические фенотипы были использованы для выявления двух форм нейрофиброматоза, которые по данным недавних исследований картируются в различных локусах.

К сожалению, пока нет единого правила, позволяющего безошибочно дифференцировать различные формы генетического заболевания. Клиническая картина заболевания может значительно варьировать вследствие как минимум трех причин:

а) единичная мутация в единственном локусе может экспрессироваться различным образом под влиянием несцепленного генетического локуса, выполняющего роль модификатора окружающей среды или в силу простой случайности;

б) различные мутации в одном локусе могут нарушить одну и ту же биохимическую функцию, но по-разному или с разной степенью, как это имеет место в случае мышечной дистрофии Бекера, которая вызвана менее тяжелыми по своему проявлению аллелями гена мышечной дистрофии Дюшенна;

в) заболевание может быть вызвано мутациями в нескольких разных локусах.

Такие явления носят соответственно названия: эффект фона, аллельная гетерогенность, генетическая гетерогенность.

Другими словами, болезнь может быть клинически гетерогенна, даже если она не является гетерогенной генетически, обратное утверждение тоже верно. Для того чтобы рассматривать клинические различия как полезный генетический инструмент, необходимо показать сначала, что все члены данной семьи попадают в один фенотипический подкласс. К примеру, естественным кандидатом для анализа на дифференциацию генетической картины психического нарушения был бы признак восприимчивости к определенному лекарству. К сожалению, лишь немногие исследователи изучали склонность больных индивидов из одной семьи сходным образом реагировать на лекарства.

Дифференциация фенотипов - ключевой момент в медицинской генетике. Однако следует также полагаться на интуицию, ведь нельзя с уверенностью утверждать, что картина заболевания полностью ясна.

2. Изучение отдельной большой родословной. Другой подход, позволяющий избежать осложнений, вызванных генетической гетерогенностью, - это работа с отдельной родословной, достаточно большой для проведения анализа сцепления. К примеру, Гузелла проанализировал одну обширную родословную из Венесуэлы, в которой сегрегировала хорея Гентингтона. Хотя дальнейшие исследования сцепления показали, что люди, страдающие этой болезнью, составляют генетически гомогенную группу, этот факт все же нельзя было заранее предсказать. При исследовании большой родословной в религиозной общине амишей Эгланд продемонстрировал расщепление по наследуемой форме I маниакально-депрессивного психоза. Кроме того, обнаружено сцепление с ПДРФ-маркером на хромосоме Пр. Анализ нескольких других больших родословных не выявил сцепления с этим районом и доказал таким образом наличие гетерогенности.

В подходе, использующем большие родословные, существуют некоторые недостатки:

а) для большинства доминантных и почти для всех рецессивных заболеваний просто невозможно найти достаточно большой родословной;

б) попытка «расширить» родословную путем выявления как можно большего количества больных может на самом деле привнести гетерогенность в случаях широко распространенных мультификаториальных заболеваний, таких, как маниакально-депрессивный психоз, ишемическая болезнь сердца и др. При сборке таких родословных из большой смешанной популяции, каковой является население США, возникает вероятность того, что в разных частях одной и той же родословной будут сегрегировать аллели или локусы, ответственные за разные заболевания. С позиций анализа сцепления такая внутрисемейная гетерогенность еще хуже, чем гетерогенность межсемейная;

в) даже если подход, основанный на анализе больших родословных, увенчается успехом, сделанный вывод нельзя переносить на общую популяцию.

Чтобы выяснить, имеют ли полученные данные общее значение, необходимы дальнейшие интенсивные исследования на многих других семьях. Действительно, сцепление между маниакально-депрессивным психозом и маркерами на хромосоме lip, выявленное в большой родословной амишей, надо доказать на примере других родословных. Предположительно это может быть очень редкая форма МДП. Несмотря на эти ограничения, подход с использованием больших родословных может быть достаточно полезным, особенно для относительно редких заболеваний.

3. Изучение отдельного географического района. Аналогичный подход, позволяющий избежать эффекта генетической гетерогенности, заключается в проведении исследований в изолированной общине. Заболевания, которые в смешанной популяции, такой, как США, являются гетерогенными, в изолированной группе скорее всего будут обусловлены уникальной мутацией.

4. Симультанный скрининг генома с использованием малых семей. Доступность полной карты сцепления ПДРФ человеческого генома делает возможным выявить сцепление, даже если в изучаемой популяции сегрегирует более чем один локус. Этот недавно разработанный метод, известный как симультанный скрининг, подводит к естественному обобщению стандартного метода картирования сцепления.

После приготовления препаратов ДНК отобранных семей проводится анализ ПДРФ-маркеров, охватывающих весь геном. Если для всех семей один и тот же фрагмент генома окажется тесно сцепленным с исследуемым заболеванием, картирование на этом будет закончено. Если сцепление не будет обнаружено ни с одним из фрагментов генома, следует проверять все пары фрагментов с целью найти такую их пару А и В, для которой в каждой семье наблюдается тесное сцепление признака либо с фрагментом А, либо с фрагментом В. Если болезнь связана с мутациями в одном из двух локусов, то правильным образом выбранная пара будет обладать указанным свойством.

Для вычисления лод-баллов по любой из пар фрагментов А и В необходимо подсчитать: 1) вероятность появления заболевания для случая, когда оно обусловлено мутациями как по локусу из фрагмента А, так и по локусу из фрагмента В и 2) вероятность появления заболевания в случае, когда оба фрагмента А и В не сцеплены с заболеванием. Смысл состоит в том, что легче выявить пару участков, по которым идет расщепление во всех семьях, чем выделить единичный участок, объясняющий сегрегацию только в половине семей.

Важная проблема - это выбор удовлетворительного порога для принятия наличия сцепления. Так как рассматривается много различных гипотез, вероятность того, что a priori каждая данная гипотеза верна, уменьшается, поэтому обычный порог 3,0 должен быть увеличен в случаях, когда анализируют одновременно два интервала. Ландер и Ботштейн рассмотрели этот математический вопрос и подсчитали количество семей, необходимое для выявления сцепления с доминантным или рецессивным гетерогенным признаком для семей, различных по величине. Основная идея сделанного ими вывода: необходимо отбирать семьи с количеством больных в одном поколении не меньше трех, а в случае с доминантным признаком также и с одним больным родителем.

Метод симультанного скрининга может быть использован не только для поиска локусов, как в приведенном выше примере, но и для проверки ранее установленных другими методами локусов-кандидатов, с той лишь разницей, что для группы порог требуется меньший, чем для начального выявления единичного локуса. Для некоторых гетерогенных заболеваний сцепление с различными локусэми может быть первоначально установлено традиционным анализом на сцепление, проводимым в больших родословных. Чтобы решить вопрос о достаточности только этих локусов для объяснения ситуации с данным заболеванием, необходимо, используя метод симультанного скрининга, исследовать малые семьи для достижения суммарного лод-балла, равного 3,0.

Заметим, что, хотя генетическая гетерогенность может свести на нет усилия традиционного анализа сцепления, она не выявляется даже сегрегационным анализом: сколько бы разных локусов ни участвовало в проявлении рецессивного признака, в каждой семье ожидаемое менделевское расщепление равно 3:1.

С проблемой гетерогенности тесно связано явление фенокопий. О фенокопии говорят, когда негенетическая причина сказывается на проявлении фенотипа, характерного для наследственного заболевания. К примеру, гомозиготность по мутантному аллелю гена i-антитрипсина часто вызывает легочную эмфизему, но более частой причиной такого фенотипа в общей популяции является курение.

Фенокопии сказываются на анализе сцепления таким же образом, как и гетерогенность: наряду с семьями, в которых выявляется сцепление с маркером, обнаруживаются семьи, в которых расщепление затрагивает разные локусы. В случае независимости возникновения фенокопии в общей популяции можно повысить генетическую информативность семей, введя требование о большем количестве содержащихся в них больных индивидов. Так, генетическая этиология более вероятна для семьи, где пять близких родственников болеют раком молочной железы, нежели для семьи, где больных всего двое. Однако этот аргумент теряет значение, если фенокопии появляются в семейных кластерах, к примеру, вследствие сходных условий проживания. В этом случае необходимо попытаться собрать однородную выборку семей, в которых сегрегирует генетическая ферма этого заболевания, и анализировать ее на основе стратегии, описанной выше для генетической гетерогенности. Если предполагаются и генетическая гетерогенность, и фенокопии, симультанный скрининг может быть модифицирован с учетом коррекции на долю «несцепленных» семей.

В любом случае слишком большая доля фенокопии в выборке значительно затруднит всякую попытку найти сцепление.

Генетическая гетерогенность – устойчивое изменение генетического состава популяции, возникающее в результате естественного отбора -направляющего фактора эволюции. Генетическая гетерогенность связана с возникновением мутаций и комбинированием наследственных факторов родителей при скрещивании. Наследственная гетерогенность является характерным свойством популяции и первой важнейшей предпосылкой действия естественного отбора.

Методом электрофореза исследовано у 126 рачков Euphausia superba 36 локусов кодирующих некоторые ферменты. Выявлено: - отсутствие изменчивости = у 15 локусов - 3 -4 аллеля – у 21 локуса. В целом 58% локусов – гетерозиготны и имели по 2 аллеля и более. Каждая особь имела приблизительно 5, 8% гетерозиготных локусов. Средний уровень гетерозиготности. Растения – 17% Беспозвоночные – 13, 4% Позвоночные – 6, 6% Человек – 6, 7%

Наследственный полиморфизм – это наличие в популяции нескольких равновесно сосуществующих генотипов в концентрации, превышающей по наиболее редкой форме 1%. Его основа - генные мутации и комбинативная изменчивость. Он поддерживается естественным отбором.

По эволюционной значимости различают: - адаптационный или переходный наследственный полиморфизм. В различных закономерно изменяющихся условиях жизни отбор благоприятствует разным генотипам. Например, Двухточечные божьи коровки хорошо размножаются в виде черных форм, которые в вбольшинстве уходят на зимовку, однако к весне сохраняются красные формы, холодоусточивые, в отличие от чёрных.

балансированный или гетерозиготный наследственный полиморфизм. Отбираются не гомозиготы по доминантному или рецессивному аллелю, а гетерозиготы. - Например, в опытах с Drosophila Melanogaster получили рецессивных гомозигот с черным телом. Добились повышения их количества в популяции, но через несколько поколений их количество уменьшилось до 10%. Они – менее жизнеспособны, чем «дикие» серые гетерозиготы. -

Биологическое значение генетического полиморфизма 1. Разнообразная в отношении генетического материала популяция может осваивать новые экологические ниши. 2. В генофонде накапливается «резерв наследственной изменчивости» , который может реализоваться в изменяющихся условиях среды.

Генетический полиморфизм человеческих популяций 1. В разных климатических поясах проживают люди с разным цветом кожи, волос, глаз. 2. Известно более 200 вариантов Hb. Высокая частота в некоторых районах планеты аллелей. C, S, D, E – пример балансированного генетического полиморфизма. Hb. C-Западная Африка, Hb. D- Индия, Hb. E-Юго. Восточная Азия, Hb. S-тропическая Африка. 3. > 70 вариантов фермента глюкозо – 6 – фосфат- дегидрогеназы (он участвует в гликолизе С 6 H 12 О 6 в эритроцитах). 4. Не менее 30% генов, контролирующих синтез ферментов, имеют несколько аллелей.

Все многообразие белков, которые отражают разнообразие аллелей в генофонде людей, можно разделить на 2 группы: 1. варианты, частота которых менее 1% повсеместно (причина – генные мутации). Это, например, варианты мутаций гемоглобина, приводящие к так называемым талассемиям. 2. варианты, встречающиеся часто в отдельных популяциях (такие вариатнты показывают зависимость от возбудителей болезней): - Африка – Hbs, Hbc, Hb. E, Hb. D. (очаги малярии гетерозиготы типа Hb. AHbs болеют малярией в 13 раз реже, чем люди с нормальным генотипом – пример балансированного полиморфизма). - Азия – понижение част. встречаемости J° и повышение JB , т. к. J 0 J 0 - let от чумы. Австралия, Полинезия – чумы не было – повышение J 0 J 0.

1. Частота заболеваемости оспой, тяжесть течения и let выше у людей JAJA(II гр) и JAJB(IV гр), чем у J 0 J 0(I гр) и JB JB (III гр). 2. Для людей с группой крови Jo. Jo вероятность заболеть раком желудка, ревматизмом и желчно-каменной болезнью на 20% ниже, чем с группой крови JAJA. 3. Трудно лечится туберкулез у людей с группой J 0 J 0 (I гр), чем с JAJ? (II). 4. У североамериканских индейцев преобладает 1 гр. кр. , т. к. индейцы с др. гр. кр. гибли от сифилиса, который завезли европейцы.

Генетический груз в человеческих популяциях. Это – количество неблагоприятных аллелей в генотипе каждого человека. Оно эквивалентно, действию 3 -5 рецессивных аллелей летальных в гомозиготном состоянии. Имеются следующие статистические данные: - приблизительно 15% зачатых организмов погибает до рождения. - приблизительно 3% при рождении. - приблизительно 2% в раннем постнатальном периоде. - приблизительно 3% не доживают до репродуктивного периода. - 20% людей не вступают в брак. - 10% браков бездетны.

Влияние на эволюцию человека продуктов питания. 1. Наличие в геноме гена лактазы и мутация в его регуляторной части позволили людям питаться молоком. В настоящее время 70% взрослых европейцев усваивают молоко, тогда как в некоторых районах Африки и Азии – только 30%.

Генетическая гетерогенность популяции. С.С. Четвериков (1926), исходя из формулы Харди (см. разделы 3.3 и 8.4), рассмотрел реальную ситуацию, складывающуюся в природе. Мутации обычно возникают и сохраняются в рецессивном состоянии и не нарушают общего облика популяции; популяция насыщена мутациями, «как губка водой».

Генетическая гетерогенность природных популяций, как показали многочисленные эксперименты,- главнейшая их особенность. Она поддерживается за счет мутаций, процесса рекомбинации (только у форм с бесполым размножением вся наследственная изменчивость зависит от мутаций). Происходящая при половом размножении комбинаторика наследственных признаков дает неограниченные возможности для создания генетического разнообразия в популяции. Расчеты показывают, что в потомстве от скрещивания двух особей, различающихся лишь по 10 локусам, каждый из которых представлен 4 возможными аллелями, окажется около 10 млрд особей с различными генотипами. При скрещивании особей, различающихся в общей сложности по 1000 локусам, каждый из которых представлен 10 аллелями, число возможных наследственных вариантов (генотипов) в потомстве составит 10 1000 , т.е. многократно превзойдет число электронов в известной нам Вселенной.

Эти потенциальные возможности никогда не реализуются даже в ничтожной степени хотя бы только из-за ограниченной численности любой популяции.

Генетическая гетерогенность, поддерживаемая мутационным процессом и скрещиванием, позволяет популяции (и виду в целом) использовать для приспособления не только вновь возникающие наследственные изменения, но и те, которые возникли очень давно и существуют в популяции в скрытом виде. В этом смысле гетерогенность популяций обеспечивает существование мобилизационного резерва наследственной изменчивости (СМ. Гершензон, И.И. Шмальгаузен).

Генетическое единство популяции. Один из наиболее важных выводов популяционной генетики - положение о генетическом единстве популяции: несмотря на гетерогенность составляющих ее особей (а может быть, именно вследствие этой гетерогенности), любая популяция представляет собой сложную генетическую систему, находящуюся в динамическом равновесии. Популяция - минимальная по численности генетическая система, которая может продолжить свое существование на протяжении неограниченного числа поколений. При скрещивании особей внутри популяции происходит выщепление в потомстве многих мутаций, в том числе обычно понижающих жизнеспособность из-за гомозиготизации особей. Только в настоящей природной популяции, при достаточном числе генетически разнообразных партнеров по спариванию, возможно поддержание на необходимом уровне генетической разнокачественности всей системы в целом. Этим свойством не обладают ни особь, ни отдельная семья или группа семей (дем).

Итак, основные генетические характеристики популяции - постоянная наследственная гетерогенность, внутреннее генетическое единство и динамическое равновесие отдельных генотипов (аллелей). Эти особенности определяют организацию популяции как элементарной эволюционной единицы.

Экологическое единство популяции. Особенностью популяции оказывается и формирование ее собственной экологической ниши. Обычно концепция экологической ниши как многомерного пространства, образуемого каждым видом в биологическом и физическом пространственно-временном континууме (Дж. Хатчинсон), применялась лишь для вида. Однако поскольку внутри вида не может быть двух одинаковых по всем своим характеристикам популяций, неизбежно признание того факта, что каждая популяция должна обладать собственной, только ей свойственной экологической характеристикой, т. е. занимать специфическое место в экологическом гиперпространстве .